1.2 枸橼酸铁
枸橼酸铁,也叫柠檬酸铁,目前主要用于降低接受透析的慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)患者血清磷酸盐和治疗非透析CKD 患者的缺铁性贫血[11]｡在1 项枸橼酸铁的安慰剂对照试验中[12],枸橼酸铁的有效性显著高于安慰剂组,安全性方面两者相似,枸橼酸铁主要的不良反应是腹泻和便秘｡
另1 项枸橼酸铁与硫酸亚铁的对照试验中[13],枸橼酸铁组能使中重度CKD 患者的转铁蛋白饱和度､血清铁蛋白增加显著,但2 组对于提高患者血红蛋白(Hb)的差异性并不明显,可能需要更大规模的试验来确定枸橼酸铁的有效性｡
1.3 麦芽酚铁
麦芽酚铁不同于铁盐化合物,是一种含铁离子配合物,由Fe 3+ 和麦芽酚络合而成｡可提高血清中铁离子浓度,包括铁蛋白和转铁蛋白饱和度[14]｡
1 项Ⅲ期临床试验中[15],采用麦芽酚铁和安慰剂治疗静止期或轻､中度IBD 的IDA 以及既往口服铁剂失败的成人患者｡12 周时,麦芽酚铁Hb 的增加值为2.25(±0.19) g·dL -1 , 相比于安慰剂组有显著差异(P<0.000 1)｡安全性方面,麦芽酚铁与安慰剂不良反应发生率相当,IBD 的严重程度｡不良反应类型中最常见的是胃肠道反应｡在服用麦芽酚铁的最初12 周,Hb 增加最快[16]｡1 项麦芽酚铁在真实世界的研究中[17 ],患者不耐受的铁剂主要是硫酸亚铁 (37%) ,其次是富马酸亚铁和葡萄糖酸亚铁,而麦芽酚铁相比于这几种铁剂,耐受性较好｡1 项对IDA 患者进行口服麦芽酚铁与静脉注射羧基麦芽糖铁的研究中[18],12 周､24 周､52 周时麦芽酚铁组的Hb 增加值为2.5 ､2.9 ､2.7 g·dL -1 ,而羧基麦芽糖铁组为3.0､2.8､2.8 g·dL -1 ｡可以看出羧基麦芽糖铁可快速补充铁储备量,而在长期治疗中, 2 种药品都能很好地维持Hb 的正常水平｡与研究药物有关的不良反应发生率麦芽酚铁为20%,高于羧基麦芽糖铁的6%｡麦芽酚铁相比于羧基麦芽糖铁的优势在于口服给药方便,可以长期服用｡而羧基麦芽糖铁需要到医疗机构进行静脉给药,且给药后需要观察｡所以对于IBD 这类慢性病,更多患者可能会更倾向于使用麦芽酚铁｡
IDA 在慢性肾病中也比较常见,慢性炎症会引起铁调素水平升高,导致铁转运蛋白闭塞和内化,减少肠道铁的吸收,最终引起贫血[19]｡在1 项试验中[20],16 周时麦芽酚铁Hb 增加值为(0.5±0.122) g·dL -1 , 而安慰剂Hb 增加值为(-0.02±0.165) g·dL -1 ,两者有显著性的统计学差异(P=0.014 9)｡但麦芽酚铁对于Hb 的增加并没有达到2 g·dL -1 的标准,所以还需要进一步的试验来验证｡
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静脉铁剂
静脉铁剂相较于口服铁剂,会有更好的依从性,同时也能够快速补充铁,在终末期肾病､慢性心力衰竭和IBD 等IDA 患者中,静脉补铁已成为一线治疗｡
目前主要的静脉铁剂有蔗糖铁､低分子右旋糖酐铁､异麦芽糖酐铁和羧基麦芽糖铁等[21]｡
2.1 超顺磁氧化铁
超顺磁氧化铁(ferumoxytol)是一种超顺磁性氧化铁纳米复合物｡目前已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗各种原因引起的IDA｡1 项超顺磁氧化铁与低分子右旋糖酐铁的试验中[22],Hb中位数增加值分别为0.8 和0.5 g·dL-1(P=0.24),2组的不良反应发生率分别为2.8% 和2.3%(P=0.63),2 组有效性和安全性无显著差异｡超顺磁氧化铁与蔗糖铁的有效性和安全性也较为接近[23],而超顺磁氧化铁相比于右旋糖酐铁和蔗糖铁的优势在于可快速补充铁,专家建议15 min 输入510 mg 铁的剂量[24]｡
同时超顺磁氧化铁相比于右旋糖酐铁和蔗糖铁,游离铁含量较低,不易发生过敏反应｡由于这种药物具有超顺磁性,若用药后患者需要做核磁共振,要及时与放射科医生沟通｡
2.2 异麦芽糖酐铁
异麦芽糖酐铁2021 年在我国上市,填补了国内高剂量铁剂领域的空白｡异麦芽糖酐铁是一种含碳水化合物基团的静脉铁剂,可允许更大剂量的静脉铁剂注入[25]｡在1 项对于异麦芽糖酐铁和蔗糖铁的试验中[26],异麦芽糖酐铁的有效率为68.5%,高于蔗糖铁的51.6%｡而安全性方面,异麦芽糖酐铁的不良反应发生率为22.5%,蔗糖铁为17.3%,差异无统计学意义(P>0.05)｡异麦芽糖酐铁最常见的不良反应为低磷血症､恶心､皮疹[27]｡相比于蔗糖铁,异麦芽糖酐铁可在短时间内快速提高患者Hb 以及相关指标｡异麦芽糖酐铁可根据不同患者调整剂量,最大单次给药剂量可达2 000 mg｡
2.3 羧基麦芽糖铁
羧基麦芽糖铁能够快速补充铁储备,靶向地用于Hb 的合成,因此具有较高的有效性｡与传统静脉铁剂相比,羧基麦芽糖铁没有致敏性和抗原性,有更好的安全性,是临床上应用最广泛静脉铁剂,用于纠正各种原因引起的IDA,包括心力衰竭､慢性肾脏病､IBD,以及围手术期､妊娠期等特殊人群[28]｡
大量的临床试验和真实世界数据已证实了其有效性｡1 项关于超顺磁氧化铁和羧基麦芽糖铁的随机试验中[29],两者有效性相近,不良反应发生率分别为11.6% 和16.7%;低磷血症发生率超顺磁氧化铁为0.4%,羧基麦芽糖铁为38.7%,羧基麦芽糖铁的低磷血症发生率显著增高｡JAMA 的2 项试验[30] 表明,羧基麦芽糖铁的低磷血症发生率高于异麦芽糖酐铁,但需要进一步的试验来确证｡可能机制是羧基麦芽糖铁的使用,增加循环中成纤维细胞生长因子23 的浓度,进而刺激肾脏磷酸盐的消耗和抑制血清1,25-二羟基维生素D 的浓度而导致低磷血症和骨矿化[30-31]｡FDA 批准的羧基麦芽糖铁的剂量为单次750 mg,给药间隔1 周,可根据患者Hb 水平和体重调整给药剂量｡
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部分铁剂在我国上市和临床试验状况
目前国内使用的铁剂，如硫酸亚铁、多糖铁复合物、右旋糖酐铁等，均在2005 年以及之前上市，2014 年获批仿制的蛋白琥珀酸铁，原研产品于20世纪80 年代在意大利上市。尚未在中国上市的铁剂主要有葡萄糖酸铁钠、羧基麦芽糖铁、纳米氧化铁、枸橼酸焦磷酸铁、麦芽酚铁等。药物临床试验登记与信息公示平台查询到关于治疗IDA 药物的临床试验（表1）。
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讨论与展望
本文主要介绍了2 种新型口服铁剂和3 种静脉铁剂｡口服铁通常被推荐为首选治疗方法[32]｡传统的二价口服铁剂,它们以Fe 2+ 形式在胃肠道中释放,吸收度低,且容易形成不溶物失效,引起呕吐､腹泻等胃肠道不良反应｡近年来,复方硫酸亚铁叶酸,复方硫酸亚铁缓释片等复方､缓释制剂出现,提高了其生物利用度,减少胃肠道刺激等不良反应｡多糖铁复合物,右旋糖酐铁等新型口服制剂,由Fe 2+ 变为Fe 3+ ,再与其他化合物结构复合而成,减少了游离铁的产生,提高了铁的吸收率｡新型的枸橼酸铁和麦芽酚铁,分别在伴有慢性肾病和IBD 的IDA 患者中,有很好的治疗效果｡
传统的静脉铁剂,右旋糖酐铁肌注可能会引发过敏反应(主要是高分子右旋糖酐铁);蔗糖铁､葡萄糖酸钠铁由于受安全性限制不宜过大剂量给药[33]｡
欧洲药品管理局(European Medicines Agency, EMA)发布了使用静脉铁剂的提醒,有过敏史､免疫性或炎症性疾病的患者,使用静脉铁剂,超敏反应的风险会增加[34]｡同时静脉补铁也没有口服补铁方便,部分静脉铁剂用药前需要测试,如低分子右旋糖酐铁｡
而羧基麦芽糖铁､异麦芽糖酐铁和超顺磁氧化铁,可大剂量给药,快速改善患者缺血状况｡对于需要快速改善缺血状况的患者,提供了更好的选择｡同时也要注意根据患者的Hb 水平以及体重调整给药剂量,监测相关指标,防止严重不良事件的发生｡同时对于不同铁剂的选择,需要根据患者疾病情况､耐受性､便捷性,进行个性化选择｡
新型口服铁剂麦芽酚铁,主要用于不耐受其他口服铁剂､或IBD 患者的IDA｡有关麦芽酚铁在肾病患者,肺动脉高压患者的IDA 治疗方面的有效性和安全性,国内外也在进一步研究｡口服麦芽酚铁与静脉注射羧基麦芽糖铁相比,在提高Hb 方面接近,耐受性很好,安全性方面没有显著差异｡而口服麦芽酚铁相比静脉滴注羧基麦芽糖铁,不需要多次静脉滴注,且感染率,低磷血症的风险较低｡因此,麦芽酚铁未来可能是静脉补铁的良好替代品,当然仍需要开展更多的临床研究进行验证｡
目前国内临床使用的IDA 药物,多为口服亚铁制剂这类老品种,且大部分在国外批准使用多年,临床缺乏新型口服铁剂的出现｡而国外近年来上市的新型铁剂,如静脉铁剂羧基麦芽糖铁､口服铁剂麦芽酚铁等,目前在国内处于临床试验阶段,临床上迫切需要更安全有效的铁剂｡随着新的技术､新的治疗理念的迅速发展,对慢性病患者IDA 成因研究的不断深入,未来会有更多安全､有效､经济的铁剂不断问世,这些新的药物将给生物医药产业未来的发展带来无限可能,并造福全球患者｡
参考文献
详见 《中国药物警戒》 第19 卷第11 期 2022 年11 月
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